Nemaline Myopathy group

Tutkimuksen tausta

Nemaliinimyopatia on harvinainen synnynnäinen lihastauti, jonka diagnoosi perustuu lihasheikkouteen ja potilaan lihassyissä esiintyviin lankamaisiin ns. nemaliinikappaleisiin. Taudista on olemassa monta eri muotoa, esim. vastasyntyeen vaikea muoto, ns. tyypillinen muoto ja myöhemmin alkava, lievä muoto. Sairaus johtuu lihassolun pienimmän supistuvan yksikön, sarkomeerin, toiminnan häiriöstä. Sarkomeeri koostuu sadoista erilaisista proteiineista ja mikäli jokin supistumiselle tärkeä proteiini on viallinen, henkilölle saattaa tulla lihassairaus, kuten tässä tapauksessa nemaliinimyopatia. Geenit sisältävät "reseptin" proteiinille ja näin ollen, mikäli geenissä on virhe eli mutaatio, se tuottaa viallisen proteiinin.

Kuva 1. Luustolihaksen elektronimikroskopia. A) Normaalikontrollissa luustolihas jakautuu supistuviin yksiköihin, sarkomeereihin (nuoli), jotka rajautuvat Z-levyihin (nuolenkärjet). B Nemaliinimyopatian tunnusmerkkinä pidetään nemaliinikappaleita (*). Nemaliinikappaleet ovat proteiinikertymiä, jotka usein ilmenevät Z-levyn paksuuntumisena.

Tällä hetkellä yli kymmenen eri geenin mutaatioiden tiedetään aiheuttavan nemaliinimyopatiaa. Nemaliinimyopatia periytyy usein peittyvästi, jolloin lapsi sairastuu, mikäli hän saa sairauden aiheuttavan perintötekijän molemmilta vanhemmiltaan, jotka itse ovat geenivirheen terveitä kantajia. Lisäksi perimään voi syntyä uusia mutaatioita, joista eräät aiheuttavat nemaliinimyopatiaa, mikäli mutaatio syntyy lihaksen toiminalle tärkeään geeniin. Tällainen lapsen uutena syntynyt geenimuutos ei siis ole periytynyt kummaltakaan vanhemmalta. Joissakin harvoissa perheissä nemaliinimyopatia periytyy vallitsevasti, jolloin lapsi saa sairauden aiheuttavan perintötekijän jommalta kummalta vanhemmaltaan, jolla on itsellään sama tauti. Noin puolella potilaista nemaliinimyopatia johtuu mutaatioista valtavassa nebuliinigeenissä. Lähes kaikki tämän geenin mutaatiot periytyvät peittyvästi. Suomalaisilla muutokset nebuliinigeenissä ovat yleisin nemaliinimyopatian aiheuttaja. Toinen yleinen geeni, jossa olevat mutaatiot aiheuttavat nemaliinimyopatiaa, on alfa-aktiini.

Vuonna 1996 perustettiin kansainvälinen nemaliinimyopatiakonsortio, johon kuuluu yhteistyötä keskenään tekeviä tutkimusryhmiä ympäri maailman. Konsortiota perustamassa oli perinnöllisyyslääkäri Carina Wallgren-Pettersson Folkhälsanin perinnöllisyysklinikalta ja Folkhälsanin perinnöllisyystieteen laitokselta Helsingissä, yhteistyössä Australiassa työskentelevän professori Nigel G. Laingin kanssa. Dosentti Carina Wallgren-Pettersson tutki nemaliinimyopatiaa jo omassa väitöskirjatyössään vuodesta 1984 lähtien. Hän johtaa tutkimusryhmää yhdessä dosentti Katarina Pelinin kanssa, joka toimii Helsingin yliopistossa Bio- ja ympäristötieteellisessä tiedekunnassa perinnöllisyystieteen yliopistonlehtorina. Nykyisin tutkimusryhmä työskentelee Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa Biomedicum Helsingissä. Tutkimusryhmässä työskentelee nemaliinimyopatian molekyyligenetiikasta 2009 väitellyt tutkija, FT Vilma-Lotta Lehtokari, vuonna 2019 väitellyt FT Jenni Laitila sekä osa-aikaisena vuonna 2014 väitellyt FT, sairaalageneetikko Kirsi Kiiski. Kaikkiaan tutkimusryhmästä on väitellyt viisi tutkijaa ja ryhmässä on kaksi väitöskirjatyöntekijää; FM Lydia Sagath ja FM Johanna Lehtonen. Lisäksi ryhmään kuuluu tutkimusassistentti Marilotta Turunen, joka vastaa potilasnäytteistä ja monista laboratoriotöistä. Ryhmässä työskentelee myös harjottelijoita ja opiskelijoita. Vuonna 2019 ryhmästa väitellyt FT Jenni Laitila työskentelee tällä hetkellä Kööpenhaminassa professori Julien Ochalan tutkimusryhmässä. Ryhmän esittelyn löydät täältä.

Molekyyligeneettiset tutkimukset Folkhälsanilla

Tutkimuksen pääpaino on harvinaisten synnynnäisten myopatioiden, pääasiassa nemaliinimyopatian molekyyligenetiikan ja syntymekanismien parissa. Tutkimustyössä etsitään synnynnäistä myopatiaa aiheuttavia mutaatioita tunnetuista nemaliinimyopatiageeneistä ja uusista niin kutsutuista kandidaattigeeneistä. Olemme muun muassa tunnistaneet yli 250 erilaista, sairautta aiheuttavaa muutosta, nebuliinigeenistä ja löytäneet niitä myös mm. cap-, core-rod- ja distaalimyopatiapotilailta. Nämä kaikki kuuluvat kuitenkin samaan "myopatiaperheeseen", joita yhdistää lihassolun supistuvan yksikön, sarkomeerin toimintahäiriö, eri asteinen lihasheikkous ja poikkeamat lihassolun rakenteessa.

Lisäksi tutkimme, kuinka nämä muutokset johtavat eriasteiseen lihasheikkouteen ja nemaliinikappaleiden tai muiden histologisten poikkeamien syntymiseen lihassyissä, kehitämme uusia menetelmiä mutaatioiden tunnistamiseksi ja pyrimme havaitsemaan yhtäläisyyksiä ja eroja tutkittavien sairauden ja sitä aiheuttavien geenimuutosten ja geenien välillä. Tutkimusprojektilla on eettinen puolto HYKS Lastenklinikan Eettiseltä toimikunnalta (6/E7/05 (uusittu 2010)).

Lihaksen proteiinit ovat suurimpia selkärankaisissa esiintyviä proteiineja ja niitä koodaavat valtavat lihasspesifit geenit. Geeneissä on usein toistojaksoja. Tutkimme myös näiden lihasspesifien geenien toistojaksorakenteita ja niiden merkitystä lihaksen toiminalle terveessä ja lihastautipotilaan lihaksessa.

Yleensä tutkimukseen osallistuvalta ja mahdollisesti hänen perheenjäseniltään pyydetään verinäyte tai vaihtoehtoisesti sylkinäyte. Joissakin tapauksissa tarvitaan lisätutkimuksena lihaskoepala, joka yleensä otetaan tai on otettu samassa yhteydessä, kun diagnoosia on selvitetty. Veri-, sylki- ja/tai toisinaan ihonäytteestä eristetään perimäaines eli DNA, josta etsitään nemaliinimyopatiaan liittyviä muutoksia. Näytteitä voidaan käyttää myös geenituotteen eli proteiinin toiminnan tutkimiseen tai soluviljelyn aloittamiseen, jolloin saadaan tietoa lihassolun toiminnan häiriöstä potilaan lihaskudoksessa.

Ryhmän kerätessä maailmanlaajuisesti tietoa kongenitaalista myopatiaa sairastavien henkilöiden sairaudenkuvasta, kuten lihasheikkouden asteesta tai eri lihasten eriasteisesta heikkoudesta, keräämme hoitavilta lääkäreiltä tietoa lihassairauteen liittyen erillisellä tutkimuslomakkeella tutkittavan suostumuksella. Ryhmällämme on tiedot noin 500 perheen potilaan sairaudenkuvasta. Tätä tietoa hyödynnetään, kun pyritään selvittämään geenilöydösten ja taudinkuvan yhteyttä toisiinsa, ja tulevaisuudessa myös esimerkiksi erilaisten mahdollisten hoitojen soveltuvuutta eri potilaille. Tätä varten Helsingissä on kansainvälinen nemaliinimyopatiatietokanta, johon on kerätty potilaiden nemaliinimyopatiaan liittyviä tietoja.

Ravitsemus- ja toimintakykytutkimus

Tässä tutkimusprojektissa on tarkoitus kartoittaa synnynnäistä myopatiaa, erityisesti nemaliinimyopatiaa sairastavien henkilöiden ravitsemusta, toimintakykyä ja yleistä terveydentilaa, heidän ruoansulatuskanavansa toimintaa, sekä näiden mahdollista yhteyttä toisiinsa. Tavoite on selvittää kyselylomakkeen sekä ruoankäyttökyselyn avulla tutkimushenkilöiden ravintoaineiden saanti (sekä energiaravintoaineiden että vitamiinien ja kivennäisaineiden suhteen), jotta saadaan selville onko ravitsemus ruokavalion perusteella riittävän monipuolinen vai olisiko siihen syytä kiinnittää huomiota ravitsemuksen parantamiseksi. Lisäksi tutkimuksessa täytetään ruokapäiväkirjaa neljä päivää kaksi kertaa vuodessa (6 kk välein) ja sen avulla saadaan huomattavasti tarkempaa tietoa henkilön ravinnonsaannista, jonka jälkeen vertaamme ruoankäyttölomakkeesta ja ruokapäiväkirjasta saatavaa tietoa. Tutkimukseen liittyen otetaan myös verinäyte ravitsemustilan selvittämistä varten. Asiantuntijoina ravitsemustutkimuksessa toimivat ravitsemusterapeutti, tri Minna Similä (HUS) sekä ravitsemustieteilijä, tri Vilma-Lotta Lehtokari.

Toimintakykyä niin ateriointiin, syömiseen ja ruoansulatuskanavan toimintaan kuin fyysiseen, psyykkiseen ja sosiaaliseen toimintakykyyn liittyen selvitetään kyselylomakkeen avulla. Lomake sisältää kysymyksiä myös terveyteen, sosiaali- ja terveyspalveluihin sekä arkeen liittyen. Toimintakyvyn mittaamisen asiantuntijana projektissa on dosentti Sinikka Hiekkala Invalidiliitto ry:stä.

Asiantuntijalääkäreinä tutkimusryhmässä toimivat tutkimusryhmänryhmän johtaja, dosentti Carina Wallgren-Pettersson (Folkhälsan), väitöskirjatyöntekijä, erikoislääkäri Marianne Tammepuu (HUS ja Folkhälsan) erikoislääkärit, dosentit Pirjo Isohanni, Mari Auranen ja Sonja Strang-Karlsson (HUS).

Tietojen luottamuksellisuus ja tietosuoja

Tutkimuksessa osallistujan henkilöllisyys on ainoastaan tutkimushenkilökunnan tiedossa, ja he kaikki ovat salassapitovelvollisia. Kaikkia kerättäviä tietoja, ja näytteet käsitellään koodattuina siten, ettei henkilöä voi tunnistaa tutkimukseen liittyvistä selvityksistä tai julkaisuista. Kaikkiin julkaisuihin, joissa potilaan tietoja julkaistaan, pyydetään erikseen suostumus.

Tutkimustiedot tallennetaan suojattuun tietokantaan, joka sijaitsee Moonhill oy:n palvelimella kovennetun tietosuojan asennusympäristössä. Tutkimusrekisteriin tallennetetaan vain tutkimuksen tarkoituksen kannalta välttämättömiä henkilötietoja eikä niitä luovuteta ulkopuolisille, ja tutkimuksen aikana niitä käsitellään ilman henkilötunnistetietoja. Yhteystiedot ja suostumuskaavakkeet säilytetään erillään muusta tutkimusaineistosta. Tutkimustuloksissa ja muissa asiakirjoissa potilaisiin viitataan vain tunnistekoodilla. Rekisteriä säilytetään niin kauan kunnes tutkimus on päättynyt.

Henkilötietoja ei luovuteta muualle, mutta mikäli Folhälsanin tutkimuskeskuksesta puuttuu tarvittava tutkimukselle tärkeä analyysimenetelmä, potilasnäyte voidaan koodattuna (numeroituna ilman nimeä tai syntymäaikaa) lähettää EU:n ulkopuolelle toiseen nemaliinimyopatiakonsortioon kuuluvaan laboratorioon, esimerkiksi Australiaan tai Yhdysvaltoihin. Näissä maissa tietosuojan taso voi olla heikompi kuin EU:ssa. Siksi edellytämme, että ko. laboratoriot noudattavat EU-komission vakiosopimuslausekkeita, jotka liitämme aina sopimukseen (asetuksen 46 artiklan 2 kohta), ks.

Tutkimuksen tietosuojailmoitukset löydät täältä.